Epoxyeicosatriensäuren (EETs) spielen als Lipid-Botenstoffe eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase. Diese Verbindungen werden durch Cytochrom-P450-Enzyme aus Arachidonsäure gebildet und anschließend durch lösliche Epoxidhydrolase (sEH) in Dihydroxyeicosatriensäuren umgewandelt.
EETs und sEH sind als potenzielle therapeutische Ziele für chronische Erkrankungen wie Diabetes, das metabolische Syndrom oder entzündlich bedingte Schmerzen in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses gerückt. Insbesondere hat sich gezeigt, dass die Verabreichung niedermolekularer sEH-Inhibitoren die Amyloid-β (Aβ)-Pathologie im Gehirn verringern und sowohl die synaptische Integrität als auch die kognitive Funktion in Alzheimer (5xFAD)-Mäusen verbessern kann.
In einer im letzten Jahr in Neuron publizierten Arbeit untersuchten Yu Wu und Kollegen nun die Auswirkungen von hepatischer sEH und von EETs auf die Pathogenese des Morbus Alzheimer genauer. Für ihre Studie verwendeten sie induzierbare und leberspezifische Epoxidhydrolase-Knockout-Mäuse und stellten fest, dass sEH zwar in verschiedenen peripheren Organen exprimiert wird, seine Entfernung in der Leber jedoch zu einem deutlichen Anstieg bestimmter EETs (14,15-EET) führte. Interessanterweise zeigten Experimente, bei denen die leberspezifischen sEH-Knockout-Mäuse mit Alzheimer-Tiermodellen gekreuzt wurden, dass die Deletion der hepatischen sEH sowohl die löslichen als auch die unlöslichen Aβ-Spiegel im Gehirn senkt und die Amyloid-Belastung insgesamt verringert, was auf ein erhebliches therapeutisches Potenzial hindeutet.
Die Autoren skizzieren in ihrer Arbeit drei mögliche Mechanismen, durch die eine Deletion der Epoxidhydrolase die Ablagerung von Aβ im Gehirn reduzieren könnte. Erstens entdeckten sie, dass in den Tiermodellen die Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) vermindert ist. Zweitens fördert eine Reduktion der hepatischen sEH-Aktivität die Aβ-Clearance durch Mikroglia. Die Deletion von hepatischem sEH führte nämlich zu einer verstärkten Anhäufung von Mikrogliazellen um Amyloid-Plaques. Bemerkenswerterweise verringerte eine sEH-Deletion auch die Apolipoprotein E (ApoE)-Proteinspiegel im Gehirn, ohne die ApoE-mRNA-Expression zu verändern. Darüber zeigten Zellkultur-Experimente, dass 14,15-EET, nicht aber andere EETs, direkt mit Aβ interagiert und dessen Oligomerisierung dosisabhängig hemmt.
Die Autoren wiesen außerdem nach, dass die Verabreichung von 14,15-EET über eine intrazerebroventrikuläre Infusion mit Hilfe einer osmotischen Pumpe die Spiegel von Amyloid-β und phosphoryliertem Tau signifikant senken und gleichzeitig die kognitiven Funktionen von Alzheimer-Mäusen verbessern konnte. Neben 14,15-EET erhöht die Deletion von sEH in der Leber auch die Spiegel anderer Epoxyfettsäuren, welche ebenfalls einen Einfluss auf die Aβ-Pathologie und den Phänotyp der Alzheimer-Krankheit haben.
Es besteht weiterhin die Möglichkeit, dass zirkulierende 14,15-EET direkt auf das zerebrovaskuläre System wirkt, indem die Proliferation von Endothelzellen und Vasodilatation gefördert wird, was angesichts der Rolle der zerebrovaskulären Dysfunktion beim Alzheimer von entscheidender Bedeutung sein könnte. Durch die Anhebung des 14,15-EET-Plasmaspiegels kann die Deletion von sEH in der Leber daher die Integrität der Blut-Hirn-Schranke, die neurovaskuläre Kopplung und damit auch die kognitiven Fähigkeiten verbessern. Darüber hinaus fördern erhöhte 14,15-EET-Spiegel im Plasma nöglicherweise die Beseitigung von Aβ durch periphere Organe wie Leber und Niere nach ihrem Transport aus dem Gehirn in den Blutkreislauf.
Zusammengenommen scheint die Leber-Hirn-Achse einen zunehmenden Einfluss nicht nur auf diverse Stoffwechselprozesse und das Immunsystem zu haben, sondern auch auf neurodegenerative Erkrankungen. Bemerkenswert ist, dass die Plasmaspiegel von 14,15-EET bei Alzheimer-Patienten im Vergleich zu Patienten ohne kognitive Beeinträchtigung deutlich reduziert sind, was ihr Potenzial als neuer Plasma-Biomarker für Alzheimer unterstreicht.
Es ist ja bekannt, dass die leberspezifische Expression von ApoE4 im Gegensatz zu ApoE3 die synaptische Plastizität und Aβ-Pathologie im Gehirn verschlechtern kann. Die aktuelle Forschung deutet darauf hin, dass lösliche Epoxidhydrolase bei einer Reihe von neurologischen Erkrankungen relevant ist, beispielsweise bei der vaskulären Demenz, der Parkinson-Krankheit oder auch bei traumatischen Hirnverletzungen. Daher ist es zu begrüßen, dass sich derzeit mehrere sEH-Inhibitoren wie GSK2256294, EC5026 und AR9281 in klinischen Studien befinden (NCT03318783, NCT04228302, NCT00847899).
Referenzen:
Inoue Y, Bamkole M, Kanekiyo T (2023) Hepatic soluble epoxide hydrolase: A promising target for unveiling the liver-brain axis in Alzheimer’s disease. Neuron 111:2775
Wu Y, Dong J-H, Dai Y-F, Zhu M-Z, Wang M-Y, Zhang Y, Pan Y-D, Yuan X-R, Guo Z-X, Wang C-X, Li Y-Q, Zhu X-H (2023) Hepatic soluble epoxide hydrolase activity regulates cerebral Aβ metabolism and the pathogenesis of Alzheimer’s disease in mice. Neuron 111:2847
Bildnachweis: iStock/Mohammed Haneefa Nizamudeen
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