Alzheimer und Parkinson stellen progressive neurodegenerative Erkrankungen des zentralen Nervensystems dar, die derzeit unheilbar sind. Obwohl beide Krankheiten unterschiedliche klinische Merkmale aufweisen, die entweder primär kognitive oder motorische Beeinträchtigungen verursachen, basieren sie auf der Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen wie β-Amyloid, p-Tau oder α-Synuclein. Das Verständnis der Mechanismen der Proteinhomöostase ist daher entscheidend, um fehlgefaltete Proteinaggregate zu minimieren und klinische Symptome zu verringern oder umzukehren.
Mehrere Hinweise deuten darauf hin, dass Tau- und Synuclein-Pathologien mit einer ausgeprägten Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten einhergehen. Ob eine Astrozytenaktivierung protektiv oder schädlich für den Krankheitsverlauf ist, wird derzeit intensiv diskutiert. Während Studien zeigen, dass eine Verringerung der Astrozytenreaktivität durch die Hemmung der Na/K-ATPase protektiv für die Entwicklung von Tauopathien sein kann, legen neuere Erkenntnisse nahe, dass reaktive Astrozyten durch die Induktion der Proteostase über die JAK2-STAT3-Achse auch eine protektive Wirkung haben können.
Ein Mechanismus, der die zellautonome Astrozytenreaktivität reguliert, ist der zirkadiane molekulare Transkriptionsfaktor BMAL1. Störungen des Schlafs und des zirkadianen Rhythmus sind bei Alzheimer und Parkinson häufig und können der Krankheitsmanifestation vorausgehen. BMAL1 wirkt als transkriptioneller Regulator von Astrozyten und seine Störung führt zu spezifischen Veränderungen in diesen Zellen. Es bleibt jedoch unklar, ob die durch BMAL1-Deletion induzierte Astrozytenreaktivität schützend oder schädlich für den Verlauf neurodegenerativer Pathologien ist.
In einer im letzten Jahr publizierten Studie in Neuron nutzten Sheehan, Nadarajah und Kollegen zwei gut etablierte Mausmodelle, die zur Aggregation fehlgefalteter Proteine führen: das P301S-Tau-Transgen-Mausmodell und ein Modell für α-Synuclein-Pathologie, bei dem vorgeformte Synuclein-Fibrillen ins Gehirn injiziert werden. Durch die globale oder glia-spezifische Deletion von Bmal1 in diesen Mäusen untersuchten die Autoren die Rolle der BMAL1-abhängigen Glia-Reaktivität bei der Entwicklung von Tau- und Synuclein-Pathologien.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Deletion von Bmal1 in Astrozyten die Proteinaggregation verringert, während die Deletion in Mikroglia keine vergleichbaren Effekte hatte. Bemerkenswert ist, dass die astrozytenspezifische Deletion von Bmal1 die Phagozytose von fehlgefalteten Proteinen über die Hochregulation von BAG3 erleichtert. BAG3 ist ein Chaperon, das an der Makroautophagie beteiligt ist, und unterstützt den Abbau von Protein-Aggregaten. Diese Effekte wurden sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen. In weiteren Analysen von menschlichem Gehirngewebe und Datenbanken wurde darüber hinaus gezeigt, dass BAG3 in Astrozyten von Alzheimer-Patienten in späten Krankheitsstadien hochreguliert wird. Zudem wurde eine genetische Variation in einer offenen Chromatinregion von Astrozyten mit einem erhöhten Parkinson-Risiko assoziiert.
Zusammenfassend legen die Ergebnisse nahe, dass die BMAL1-BAG3-Achse eine präventive Rolle bei der Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen spielen könnte, indem sie die Clearance von Proteinaggregaten fördert. Dies eröffnet vielversprechende Möglichkeiten für die Entwicklung zielgerichteter Therapien, die auf die Reaktivität von Astrozyten und die Proteinhomöostase abzielen, insbesondere in frühen Krankheitsstadien.
Referenzen:
Rojo D, Gibson EM (2023) Timing matters: A protective role of astrocyte reactivity in neurodegeneration. Neuron 111:2277-2279.
Sheehan PW, Nadarajah CJ, Kanan MF, …, Benitez BA, Davis AA, Musiek ES (2023) An astrocyte BMAL1-BAG3 axis protects against alpha-synuclein and tau pathology. Neuron 111:2383
Bildnachweis: iStock/koto_feja
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