Kann neuronale Degeneration durch Aktivierung eines Kälteschock-Proteins verzögert werden ?

Eine therapeutische Hypothermie (Unterkühlung) wird in manchen Kliniken zur Neuroprotektion eingesetzt, beispielsweise bei hypoxisch-ischämischen Gehirnschäden Neugeborener oder nach Kopfverletzungen, Schlaganfällen und bei Herzoperationen Erwachsener. Dabei dient die Messung eines Biomarkers (RBM3) der Erfolgskontrolle. RBM3 ist ein RNA-bindendes Protein, dessen Gen aktiviert wird, wenn die Körpertemperatur unter einen bestimmten Wert sinkt (z.B. bei Murmeltieren während des Winterschlafs). Das Gehirn geht dann in einen monatelangen Energiesparmodus über und wird offenbar über RBM3 geschützt, das daher auch als Kälteschockprotein bezeichnet wird.

Da die induzierte Kühlung beim Menschen eine Intensivstation erfordert und ein nicht unerhebliches Risiko für Blutgerinnsel, Lungenentzündungen und weitere Komplikationen aufweist, könnte die Induktion von RBM3 ohne Hypothermie eine alternative neuroprotektive Behandlung darstellen, die möglicherweise auch beim Morbus Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen anwendbar wäre.

Eine Arbeitsgruppe um den Biochemiker Florian Heyd vom Institut für Chemie und Biochemie der Freien Universität Berlin hat nun ein molekularbiologisches Verfahren entwickelt, mit dem das RBM3-Gen angeschaltet werden kann. Die Biochemiker erforschten die Rolle von RBM3 gemeinsam mit Neurowissenschaftlern der University of Cambridge an jungen Mäusen, die schädliche Proteine (sog. Prionen) im Gehirn bilden und daraufhin eine Neurodegeneration ähnlich zur Creutzfeldt-Jakob-Krankheit entwickeln. Werden diese Tiere vorübergehend abgekühlt, sind sie später bei normaler Körpertemperatur über viele Wochen vor den Prionen geschützt. Bei Tieren, die kein RBM3 exprimieren, wurde die Neurodegeneration dagegen verstärkt.

In weiteren Experimenten brachten sie die Mäuse mithilfe einer genetischen Manipulation dazu, das Kälteschockprotein bei normaler Körpertemperatur herzustellen. Auch dadurch wurde die Prionen-Krankheit verzögert. Um den positiven Effekt einer niedrigeren Körpertemperatur hervorzurufen, ohne dass die Körpertemperatur erniedrigt wird, entwickelten die Autoren ein kürzlich in EMBO Molecular Medicine publiziertes Verfahren, mit dem das RBM3-Gen angeschaltet werden kann. Dafür wird ein bestimmtes Antisense-Oligonukleotid (ASO) injiziert, das in die genetische Regulation des RBM3-Gens eingreift und nur einmalig gegeben werden muss, um einen längerfristigen positiven Effekt zu erzeugen (durch Regulation des sog. RNA-Spleißens, das ich im Blog-Beitrag vom 20.07.23 beschrieben habe).

ASOs sind bei Kindern mit spinaler Muskelatrophie schon erfolgreich appliziert worden und auch für die Behandlung der schnell fortschreitenden amyotrophen Lateralsklerose (ALS) zugelassen. Sie können allerdings vom Immunsystem als fremd erkannt werden und eine heftige Abwehrreaktion auslösen. Bevor RBM3-induzierende ASOs am Menschen erprobt werden können, müssten daher noch weitere Tierversuche und Sicherheitsstudien durchgeführt werden.

Referenz:

Preußner M, Smith HL, Hughes D, ..., Mallucci GR, Heyd F (2023) ASO targeting RBM3 temperature-controlled poison exon splicing prevents neurodegeneration in vivo. EMBO Mol Med 15: e17157

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