Primär-sensible Nervenzellen in den dorsalen Hinterwurzelganglien übertragen sensorische Informationen aus dem peripheren Gewebe zum Rückenmark und dem Gehirn. Diese Neurone besitzen eine pseudounipolare Morphologie mit einem einzelnen Axon, das sich innerhalb des Ganglions in zwei Äste aufteilt: ein Ast verläuft entlang der peripheren Nerven, der andere zentral entlang der dorsalen Wurzel in das Rückenmark. Während Verletzungen des peripheren Axons in der Regel zu einer erfolgreichen Axonregeneration führen, bleibt das Wachstum des zentral projizierenden Axons schwach und führt nicht zu einer funktionellen Erholung.
Zahlreiche Studien haben die unterschiedliche Reaktion der beiden Axonäste genutzt, um diejenigen Prozesse zu untersuchen, die das Regenerationsprogramm von Axonen steuern. Dabei wurde festgestellt, dass erfolgreiche axonale Regeneration in die Peripherie mit spezifischen transkriptionellen und epigenetischen Veränderungen verbunden ist. Allerdings ist die Regulation der Regeneration sensorischer Neurone nicht ausschließlich zellautonom.
Axotomierte periphere Neurone profitieren von einer unterstützenden Umgebung, denn Nervenverletzungen induzieren Veränderungen der Genexpression auch in Satellitengliazellen, die den Zellkörper umgeben, sowie in Schwann-Zellen, die das Axon umhüllen. Zusätzlich tragen Makrophagen, die sich nach einer Verletzung hauptsächlich aus zirkulierenden Vorläuferzellen des Knochenmarks bilden, zur Axonregeneration bei, indem sie Zelltrümmer entfernen, die Gefäßbildung im Verletzungsbereich positiv beeinflussen und die Funktion von Schwann-Zellen regulieren. Allerdings tragen sie gleichzeitig zu neuropathischen Schmerzen nach Nervenverletzungen bei.
Anders als Makrophagen im peripheren Nervensystem stammt nur ein kleiner Teil der Makrophagen in Ganglien nach einer Verletzung von zirkulierenden Vorläufern aus dem Knochenmark, denn Makrophagen können sich durch lokale Proliferation selbst erneuern. In einer im letzten Jahr in PNAS publizierten Arbeit hat die Arbeitsgruppe um Valeria Cavalli aus St. Louis (USA) die Herkunft der Ganglien-Makrophagen nach Nervenverletzungen genauer untersucht.
Mithilfe eines Modells zur Depletion (unter Verwendung von PLX73086, einem selektiven Inhibitor des colony-stimulating factor 1 receptor), und Repopulation dieser Zellen konnten insgesamt vier Gruppen von Makrophagen unterschieden werden. Der größte Anteil stammt aus der lokalen Proliferation residueller Makrophagen, die zur Förderung der Axonregeneration in vivo und zum sog. Prä-Konditionierungseffekts beitragen. Weitere kleinere Populationen umfassen Mikroglia-ähnliche Zellen und Makrophagen-ähnliche Satellitenzellen. Einzelzell-Transkriptomdaten und Zellkommunikationsanalysen zeigten, dass Makrophagen den neuro- und glia-schützenden Liganden Prosaposin exprimieren und mit Satellitenzellen über den Prosaposin-Rezeptor GPR37L1 kommunizieren.
Die spezifischen Funktionen der verschiedenen Makrophagen-Subtypen müssen in zukünftigen Studien genauer untersucht werden, um therapeutische Ansätze entwickeln zu können, mit denen Nervenverletzungen behandelt werden können und die eine Regeneration ohne Schmerzen ermöglichen.
Referenz:
Feng R, Muraleedharan Saraswathy V, Mokalled MH, Cavalli V (2023) Self-renewing macrophages in dorsal root ganglia contribute to promote nerve regeneration. Proceedings of the National Academy of Sciences 120:e2215906120
Bildnachweis: iStock/Artur Plawgo
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