Bei der Alzheimer-Krankheit reichert sich das Tau-Protein in fibrillärer Form im Gehirn von Betroffenen an. Wie in meinem Buch über neuronale Degeneration für α-Synuklein beim Morbus Parkinson im Kapitel 2.3.5 beschrieben, kann auch Tau von einem Neuron an ein anderes weitergegeben werden. In der eigentlich gesunden Empfängerzelle wird dann auf eine Prion-ähnliche Art die Bildung von Tau-Fibrillen induziert. Diese gelten als besonders toxisch für die befallenen Neurone. Im Fall von Pyramidenzellen mit großen Dendritenbäumen treten die Tau-Aggregate zuerst in den distalen, also weiter vom Zellkörper entfernten Abschnitten der Dendriten auf, dann im Perikaryon selbst und erst am Schluß im Axon, was für eine Übertragung pathologischer Tau-Formen von der Eingangs-Kontaktstelle (Präsynapse) zur Ausgangs-Kontaktstelle (Postsynapse) spricht. Unklar war bisher, ob diese in der Zellkultur und in Tiermodellen erhobenen Befunde auch auf den Menschen zutreffen.
In einer kürzlich in Neuron publizierten Studie von Colom-Cadena und Kollegen wurde nun die synaptische Tau-Akkumulation im postmortalen Kortex von Alzheimer-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen mit Hilfe hochauflösender Mikroskopie und verschiedenen Antikörpern untersucht, die entweder gegen Gesamt-Tau, fehlgefaltetes Tau (Alz50) oder an Serin 202 und Threonin 205 phosphoryliertes Tau (pTau AT8) gerichtet waren. Dabei wurde insbesondere oligomeres Tau in den prä- und postsynaptischen Endigungen nachgewiesen, auch in Bereichen ohne fibrilläre Tau-Ablagerungen, den sog. tangles. Die Anhäufung von oligomerem Tau in den Synapsen scheint daher ein frühes Ereignis in der Alzheimer-Pathogenese zu sein.
Interessanterweise ist die Verteilung von oligomerem Tau in den Synapsen asymmetrisch, d.h. der größere Anteil ist in der Präsynapse lokalisiert, was einen indirekten Beweis für eine transsynaptische anterograde Übertragung von Tau auch beim Menschen darstellt (s. Abb. unten). Die Beobachtung, dass sich oligomeres Tau in synaptischen Kontakten anreichert, wird Auswirkungen auf das Verständnis der Alzheimer-Pathogenese haben. Während sich nämlich viele Studien auf Aβ als Auslöser für synaptische Schäden konzentrieren, kann offenbar ebenso das Tau-Protein für den Verlust von Synapsen verantwortlich sein. Aufgrund der früh einsetzenden Veränderungen in der Oligomerisierung und intraneuronalen Verteilung von Tau sollten daher die gegen Tau gerichteteten Therapie-Ansätze mit Hochdruck weiter verfolgt werden.
Abb. Oligomere Zusammenlagerungen von Tau werden von der präsynaptischen Seite an die postsynaptische Seite neuronaler Kontaktstellen im Alzheimer-Gehirn weitergegeben (Abstract-Grafik aus Colom-Cadena et al., 2023. Neuron 111:2170)
Referenz:
Colom-Cadena M, Davies C, Sirisi S, ..., Lleó A, Spires-Jones TL (2023) Synaptic oligomeric tau in Alzheimer’s disease — A potential culprit in the spread of tau pathology through the brain. Neuron 111:2170
Bildnachweis: iStock/selvanegra
Comments