Wie in meinem Buch über Neurodegeneration in Kapitel 2.3.2 ausgeführt, wird Amyloid durch Aβ-abbauende Enzyme reduziert, zu denen das Insulin-degradierende Enzym (IDE), Neprilysin (NEP), das angiotensinumwandelnde Enzym (ACE) und verschiedene Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) gehören. MMPs sind Zink enthaltende Endopeptidasen, die bei der Aβ-Degradation und synaptischen Funktionen eine Rolle spielen.
Bei Alzheimer-Patienten sind die mRNA-Level von MMP14 im temporalen Cortex erhöht. Die Proteinexpression von MMP14 ist in den Hippocampi von 5XFAD-Mäusen, einem experimentellen Tiermodell der Alzheimer-Krankheit, erhöht. Eine Zunahme der MMP14-Expression fördert den Aβ-Abbau in Astrozyten. Somit könnte das Aβ-abbauende Enzym MMP14 eine Rolle in der Pathologie der Alzheimer-Krankheit spielen und ein potenzieller therapeutischer Ansatz zur Reduktion von Aβ-Plaques und zum Schutz von Synapsen und zur Prävention von Gedächtnisdefiziten sein.
Das 'Transient Receptor Potential Melastatin-like 7-Protein' (TRPM7) ist ein einzigartiger Ionenkanal, der am C-Terminus eine Kinasedomäne enthält. Diese wird, wenn sie abgespalten ist, in den Zellkern verlagert, um verschiedene zelluläre Funktionen zu regulieren. Im Säugetierhirn ist die abgespaltene Kinasedomäne wichtig für synaptische Plastizität und damit für Lernen und Gedächtnis.
Wie letztes Jahr in Science Signaling von der Arbeitsgruppe um Wie Li und Nashat Abumaria an der Fudan Universität in Shanghai (China) gezeigt wurde, ist die Kinaseaktivität von TRPM7 entscheidend für den Abbau von Aβ. Sie wiesen nach, dass die Expression von TRPM7 in Hippocampus-Gewebsproben von AD-Patienten sowie in zwei Alzheimer-Mausmodellen (APP/PS1 und 5XFAD) deutlich verringert ist. In Kulturen von hippocampalen Neuronen aus Mäusen verhinderte die Überexpression von TRPM7 oder seiner funktionalen Kinasedomäne M7CK den durch exogenes Aβ induzierten Verlust von Synapsen. Im Gegensatz dazu wurde dieser neuroprotektive Effekt nicht durch die Überexpression des funktionellen Ionenkanalanteils oder einer TRPM7-Mutante ohne Kinaseaktivität erzielt.
Die Überexpression von M7CK im Hippocampus junger und alter 5XFAD-Mäuse verhinderte Gedächtnisdefizite, den Synapsenverlust und die Ansammlung von Aβ-Plaques. Dabei interagierte M7CK mit der Metalloprotease MMP14 und aktivierte diese, um den Abbau von Aβ zu fördern. Die Autoren schlussfolgern korrekt, dass die Hemmung von TRPM7 bei Alzheimer-Patienten eine mögliche therapeutische Strategie darstellen könnte.
Referenz:
Zhang S, Cao F, Li W, Abumaria N (2023) TRPM7 kinase activity induces amyloid-β degradation to reverse synaptic and cognitive deficits in mouse models of Alzheimer’s disease. Science Signaling 16:eade6325.
Bildnachweis: ChatGPT
Comments